Rio tem Centro Diagnóstico de Hipertemia Maligna

Doença ligada ao processo de anestesia geral é estudada na UFRJ

Por Matheus Fierro

A Hipertemia Maligna é uma doença farmacogenética do músculo esquelético que é desencadeada durante o processo de anestesia geral. Afetando um em cada 14 mil pacientes submetidos a esse procedimento médico em todo o mundo, a HM, como é conhecida, leva à morte 70% dos enfermos.

Diante desses números preocupantes, o professor Roberto Takashi Sudo, que é especialista na doença e pesquisador do Departamento de Farmacologia, falou ao IVFRJ Online sobre a fundação e benefícios do Centro Diagnóstico de Hipertemia Maligna na Universidade Federal do Rio de Janeiro, criado em 1193, que serve como referência para os estudos da doença no Brasil e no mundo. Além disso, ele fala sobre os resultados da pesquisa que pretende, junto com a indústria, produzir medicamentos capazes de reverter a crise de HM.

Roberto Takashi Sudo é Professor Adjunto da Universidade do Rio de Janeiro, com Pós-Doutorado em Wake Forest University no estado da Carolina do Norte, EUA. Médico formado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro em 1976, Takashi não exerce a profissão, mas trabalha com anestesiologia desde que se formou.


IVFRJ: O que é, exatamente, a Hipertermia Maligna?
Prof. Takashi: Descrita em 1960 por um médico australiano chamado Michael Denborough, a Hipertermia Maligna (HM) é uma doença farmacogenética do músculo esquelético. Pacientes portadores da HM são normalmente assintomáticos. A crise é subitamente deflagrada pelos agentes anestésicos gerais halogenados (halotano, isoflurano, sevoflurano e desflurano) e pelo relaxante muscular succinilcolina, substâncias estas utilizadas em cerca de 80% das anestesias gerais. A fisiopatologia da HM está associada à incapacidade da fibra muscular em regular a concentração intracelular de cálcio na presença dos agentes desencadeantes, em função da mutação do gene que contém a codificação do receptor da rianodina do retículo sarcoplasmático (RyR1). O aumento incontrolável de cálcio dentro da célula ativa processos metabólicos: como aumento do consumo de O2 e produção de CO2. Associado a isto há destruição celular maciça em função da ativação de enzimas específicas provocando aumento de potássio, cálcio, mioglogina e da enzima fosfocreatinoquinase no sangue com conseqüências graves na homeostasia (equilíbrio) cardiovascular e renal. Ainda em conseqüência do aumento do íon de cálcio, ocorre a contratura muscular e hipertermia que pode alcançar temperaturas acima de 44ºC. A mortalidade pela crise de HM é aproximadamente de 70% dos casos.


IVFRJ: Existe uma cura definitiva?
Prof. Takashi: Pela característica genética, principalmente, não há até o momento a cura definitiva da HM.

IVFRJ: Por que há maior incidência em crianças do que em adultos de meia idade ou em idosos?
Prof. Takashi: Não há explicação para esta diferença. É possível que o processo de maturação tecidual influenciado pelos fatores hormonais estejam envolvidos.

IVFRJ: O estudo da doença é inédito no Brasil?
Prof. Takashi: A Universidade Federal do Rio de Janeiro foi pioneira em estudar a HM em bancada laboratorial. O Centro Diagnóstico de Hipertermia Maligna da UFRJ foi inaugurado em 1993 e serve de referência para todo o país, e é reconhecido pela Sociedade Brasileira de Anestesiologia.

IVFRJ: Como e quando o senhor resolveu se dedicar à pesquisa da Hipertermia Maligna?
Prof. Takashi: Pela minha formação no doutorado, onde trabalhei com a regulação funcional de músculo esquelético, e também pelo fato de ser especializado em anestesiologia na área clínica, apesar de não exercer a profissão. Além disto, acompanhei vários casos letais de HM no Brasil.

IVFRJ: Quais os objetivos da sua pesquisa?
Prof. Takashi: O projeto Hipertermia Maligna como um todo teve três metas a serem alcançadas: a primeira, foi desenvolver um Centro de referência nacional para o diagnóstico da doença; a segunda, foi descobrir mutações em famílias brasileiras e com isto criar uma forma alternativa diagnóstica sem a necessidade de retirada de biópsia muscular, que provoca dor e é extremamente dispendiosa; a terceira, foi participar de projeto com a indústria no sentido de estudar e produzir medicamentos capazes de reverter a crise de HM.

IVFRJ: Algum resultado já foi alcançado?
Prof. Takashi: O Exame Diagnóstico de HM foi realizado em 164 pacientes de diversos estados do país. 85 pacientes (aproximadamente 52%) foram suscetíveis à HM confirmada. Quanto ao estudo genético, descobrimos duas novas mutações em famílias brasileiras. Estas famílias estão sendo úteis para o desenvolvimento do modelo diagnóstico molecular. Referente a terceira meta do projeto estudamos inicialmente o dantrolene sódico sintetizado no Brasil pelo Laboratório Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda. É importante ressaltar que o dantrolene reduz a mortalidade de HM de 70% para menos de 10% dos casos. O grande problema no Brasil era o preço do produto, que custava cerca de três mil dólares o kit de tratamento, e por isso, eram raros os hospitais que dispunham desta substância. Com a síntese e produção no Brasil o preço reduziu para cerca de US$ 1.200 e hoje, milhares de hospitais já dispõe deste medicamento. Uma outra substância denominada azumolene está sendo desenvolvida em parceria com o Laboratório Cristália. A grande vantagem do azumolene em relação ao dantrolene é sua elevada solubilidade em água (cerca de 30 vezes maior). Aliás, o dantrolene é uma substância de difícil uso clínico requerendo um grande volume de líquido para dissolvê-lo. Gostaria de ressaltar que o azumolene não está disponível em nenhum país e há um grande apelo da comunidade dos anestesiologistas que ela seja disponibilizado no mercado.

IVFRJ: Em caso de geração de medicamento, para quando se espera que este esteja no mercado?
Prof. Takashi: Várias etapas do estudo, financiadas pelo MCT/FINEP/Ação Transversal/Cristália, como potência e eficácia já estão concluídas. Estamos investigando a toxicidade pré-clínica e estamos muito otimistas com os resultados parciais. Acreditamos que o azumolene esteja no mercado em 18 a 24 meses.

IVFRJ: Quais as vantagens desse novo produto em relação aos que já existem no mercado?
Prof. Takashi: Como mencionado anteriormente, a grande vantagem é a maior solubilidade do azumolene em relação ao dantrolene. Em termos práticos, durante uma crise de HM, a dose a ser utilizada do dantrolene teria que ser diluída em por volta de 400 a 450 ml de água. Além disto, o procedimento para dissolver o dantrolene requer agitação em banho-maria e mesmo assim, a injeção no paciente deve ser feita com o uso de filtro para evitar a administração de partículas não solubilizadas. Com o azumolene bastaria dissolver a quantidade equivalente ao dantrolene em aproximadamente 15 a 20 ml. Na nossa experiência, quando testamos o azumolene em animais, a dissolução e ação farmacológica foram imediatas.

IVFRJ: Já foi registrada patente?
Prof. Takashi: O azumolene está fora do prazo de patente, portanto, pode ser comercializada.

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