O que é sinergismo?

François Noël
Professor Titular Chefe do Departamento de Farmacologia Básica e Clínica

Numa época em que a legislação brasileira esta restringindo o uso de combinações em dose fixa (combinações de princípios ativos diferentes em uma mesma forma farmacêutica)¹, alguns das quais estariam sem fundamento racional, é importante ressaltar que existem combinações com eficácia comprovada, como no caso de haver sinergismo entre dois (ou mais) fármacos. O exemplo mais conhecido do grande público é certamente o combate à AIDS², baseado no uso de coquetel de vários fármacos, alguns dos quais apresentados sob forma de combinação, exemplificado pela recente determinação do FDA em ajudar na aprovação de um medicamento sob forma de comprimido contendo a combinação, em dose fixa, de três fármacos anti-AIDS (lamivudina, zidovudina e nevirapina)³. Portanto, nós pareceu importante rever algumas noções sobre aditividade e sinergismo, temas pouco abordados em livros textos de Farmacologia, razão pela qual existe certa imprecisão no uso destes termos, mesmo por especialistas, como demonstrado pelo título desafiador do artigo "O que é sinergismo ?" publicado numa das mais tradicionais revistas de revisão em farmacologia⁴.

Falaremos de sinergismo quando o efeito da combinação (ou associação) de dois fármacos é superior aquele esperado baseado na simples aditividade. O primeiro passo é de definir precisamente o que entendemos por aditividade (interação nula), o que poderia parecer uma questão simples de resolver mas que, na prática, se torna um pouco complicado ainda mais devido à falta de consenso. Para simplificar, podemos considerar que existem duas alternativas: aditividade de efeitos e aditividade de doses^5,6. A aditividade de efeitos de dois fármacos usados em combinação significa que o efeito resultante é a soma dos efeitos individuais. No caso da aditividade de doses (aditividade de Loewe), o efeito da combinação é o efeito previsto baseado nas potências (e doses) dos dois fármacos: neste caso, considera-se que existe aditividade quando um fármaco (o menos potente) atua como se fosse uma simples forma diluída do outro.

Uma vez entendido o(s) significado(s) de tal fenômeno, podemos refletir sobre a natureza dos mecanismos envolvidos no sinergismo entre dois fármacos. Na realidade, a interação pode ocorrer tanto na etapa farmacocinética (geralmente durante o processo de metabolização) quanto na etapa farmacodinâmica (i.e. efeitos dos fármacos no órgão alvo)⁶. No primeiro caso, o exemplo mais freqüente é de inibição enzimática, quando um fármaco inibe o metabolismo do outro, como no caso da associação entre ritonavir e saquinavir. Neste caso, o ritonavir inibe o intenso metabolismo hepático do saquinavir, via a enzima CYP3A4, aumentando assim a sua concentração plasmática e o seu tempo de meia-vida⁷. No segundo caso, podemos ter um efeito final resultante da ação de dois fármacos em alvos moleculares distintos, como no caso do intenso sinergismo observado para os efeitos antinociceptivos da fentolamina (um bloqueador alfa-adrenérgico) e do paracetamol⁵.

Finalmente, resta a saber como podemos avaliar, na prática, o tipo de interação que existe quando se usa uma combinação de dois (ou mais) fármacos? Geralmente, abre-se mão de modelos empíricos que necessitam apenas de informação sobre as doses (ou concentrações) usadas e os efeitos observados dos dois fármacos além de uma relação quantitativa entre dose e resposta, selecionada empiricamente⁶. Uma vez definido o critério a ser usado para definir uma interação nula, podemos concluir que efeitos maiores do que esperados indicam sinergismo enquanto que efeitos menores indicam antagonismo^5,6. Caso se opta pelo critério de aditividade de doses, podemos usar a clássica análise isobolográfica (um isobologramo é um gráfico bidimensional com as doses dos fármacos A e B nas coordenadas, em que diferentes linhas, os isobolos, conectam as diferentes combinações de doses que produzem a mesma intensidade de efeito)^5.6. Uma outra opção, mais recente, é de construir uma curva aditiva combinada ("additive composite curve")⁵ ou seja uma curva dose (ou concentração)-efeito para uma combinação fixa dos dois fármacos (por exemplo 10% de A associado à 90% de B). A situação é um pouco mais complexa ainda devido à necessidade da haver algum teste estatístico além da avaliação gráfica qualitativa⁵.

Para terminar, voltaremos à clínica lembrando que, fora o tratamento da AIDS, o sinergismo é também a base de bem sucedidas e tradicionais associações medicamentosas no tratamento de tumores e de infecções, tanto bacterianas como parasitárias. Neste último caso, merece destaque a associação recém-proposta entre artemeter e praziquantel para o tratamento da esquistossomose em áreas de alta endemicidade (alto grau de re-infecção)⁸. A base racional desta combinação reside no fato do artemeter ser mais ativo sobre os vermes imaturos ao contrário do praziquantel que é pouco ativo sobre esta forma juvenil do parasita mas mais ativo sobre a forma adulta.

Referências:
1. ANVISA, Resolução - RDC Nº 210, de 2 de Setembro de 2004

2. Sühnel, J. Evaluation of synergism or antagonism for the combined action of antiviral agents. Antiviral Res. 13: 23-39, 1990.

3. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01406.html.

4 Berenbaum, M.C. "What is synergism ?" Pharmacol. Rev. 41: 93-141, 1989.

5. Tallarida, RJ. Drug Synergism: Its Detection and Applications. J. Pharmacol. Ther. 298: 865-872, 2001

6. Groten, JP., Feron, VJ. & Sühnel, J. Toxicology of simple and complex mixtures. Trends Pharmacol. Sci. 22: 316-322, 2001

7. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. p. 1301, 2006.

8. http://www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/pr17/schisto.pdf

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